Formes bacteriennes.
Concours/exposition de photographies sur le thème « Arts et science » à Jouy-en-Josas en 2009.. © © INRA, MEYLHEUC Thierry

Microbiote intestinal et santé

Diversité des métallo-enzymes au sein du microbiote intestinal humain

L'Homme abrite un écosystème bactérien complexe appelé le microbiote intestinal dont les fonctions demeurent encore peu comprises. Nous avons découvert de nouvelles métallo-enzymes clés au sein du microbiote et démontré que leur diversité en termes de mécanismes et de réactions est bien plus vaste que ce qui était prédit. Ces découvertes, si elles ouvrent de nouvelles voies pour la biosynthèse d'antibiotiques, permettent également d'envisager des stratégies innovantes pour réguler les groupes bactériens au sein du microbiote intestinal.

Mis à jour le 05/07/2013
Publié le 07/06/2013

Les travaux récents de métagénomique ont permis d'obtenir une description inégalée du microbiote intestinal humain. Néanmoins, les bases moléculaires de ses fonctions et de ses interactions avec l'hôte demeurent peu comprises. Nous avons étudié une nouvelle famille de métalloenzymes largement répandues au sein du microbiote et impliquées dans des voies métaboliques majeures incluant la biosynthèse d'antibiotiques et de vitamines.

Nous nous sommes en particulier intéressés à des enzymes de la voie de biosynthèse de l'antibiotique Thiostrepton A et du cofacteur F420. Ce dernier joue un rôle clé dans la physiologie des bactéries méthanogènes dont la présence a été corrélée avec des situations de surpoids chez l'Homme. Le Thiostrepton A est, quant à lui, un peptide antibactérien modifié et il constitue le modèle d'une famille émergente de nouvelles molécules bioactives.

Pour la première fois, nous avons réussi à exprimer et à reconstituer in vitro, ces systèmes enzymatiques particulièrement instables. En outre, nous avons pu démontrer que ces enzymes ne fonctionnent pas selon les mécanismes anticipés. En effet, bien que ces deux enzymes appartiennent à la même famille, nous avons établi qu'elles ont des mécanismes totalement différents. Notamment, une de ces enzymes possède un mécanisme qui était inconnu jusque là en biochimie et qui lui permet de transférer de manière surprenante un groupement méthyle sur une position non réactive d'un acide aminé.

Grâce à une combinaison unique de domaines, ces enzymes parviennent ainsi à catalyser la biosynthèse de molécules complexes et difficiles à synthétiser.

Une étude des génomes actuellement disponibles montre que cette famille d'enzymes est particulièrement répandue, ce qui éclaire le fonctionnement d'un grand nombre de voies métaboliques notamment au sein du tube digestif humain.

Les connaissances acquises sur ces nouveaux mécanismes enzymatiques pourront être exploitées pour synthétiser de nouvelles molécules d'intérêt pharmaceutique et reprogrammer des voies de biosynthèses.

Nos travaux permettent également d'envisager de nouvelles stratégies pour moduler sélectivement le microbiote, en particulier dans les situations pathologiques telles que l'inflammation ou l'obésité, via le développement de nouveaux inhibiteurs.

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En savoir plus

  • Pierre S, Guillot A, Benjdia A, Sandström C, Langella P,Berteau O - Thiostrepton tryptophan methyltransferase expands the chemistry of radical SAM enzymes.Nat Chem Biol. 2012 Dec;8(12):957-9
  • Decamps L, Philmus B, Benjdia A, White R, Begley TP,Berteau O - Biosynthesis of F(0), Precursor of the F(420) Cofactor, Requires a Unique Two Radical-SAM Domain Enzyme and Tyrosine as Substrate. J Am Chem Soc. 2012 Nov 7;134(44):18173-6